Лекарственные формы для перорального применения

Проблема пролонгирования оральных препаратов явля­ется более сложной, чем инъекционных, так как процесс всасывания лекарственных веществ через клеточные мембра­ны пищеварительного тракта отличается своеобразием и оп­ределяется другими, более сложными закономерностями.

Рассмотрим кратко основные закономерности и пути про­никновения лекарственных веществ в клетку. В основе проникновения веществ в клетку лежит процесс диффузии.

Проникновение веществ может происходить и в направле­нии, противоположном концентрационную градиенту. Такой перенос веществ называется активной транспортировкой. Он требует со стороны организма определенных энергетических затрат. Активной транспортировке подвергаются, как пра­вило, продукты нормального метаболизма.

При всем разнообразии строения и физико-химических свойств молекул проникающих веществ существуют в основ­ном два пути их проникновения в клетку: 1) через субмикроскопические, заполненные водой поры, пронизывающие протоплазму и соединяющие ее с внешней средой; 2) за счет растворения в липидах, входящих в состав протоплазмы, и особенно ее поверхностных слоев. Первый из указанных способов проникновения свойствен молекулам водорастворимых веществ, а также ионам. Второй способ характерен для проникновения молекул водонерастворимых органических соединений.

Проникновение лекарственных веществ осуществляется через белково-липидную мембрану, в которой липиды располагаются радиально, а белки (не­свернутые и глобулярные) — тангенциально по отношению к поверхности (статическая модель Даниелли и Даусона). Тесный контакт липидов и белков в клеточной мембране и участие в ее построении сложных липопротеидных комп­лексов были постулированы на основании исследований, про­веденных при помощи электронного микроскопа. Толщина клеточной мембраны, по современным представлениям, со­ставляет приблизительно 75 А.

Белковая часть мембраны способствует проникновению в клетку молекул водорастворимых веществ  сахаров, ами­нокислот, ионов минеральных солей.

⇒  Препараты повторного действия

Джекобе, исходя из современной теории электри­ческого строения молекул, показал, что все химические сое­динения, а также отдельные входящие в их состав радикалы можно разделить на две большие группы:

1)    электрически симметричные, т. е. те, у которых центры положительных и отрицательных зарядов совпадают. Такие соединения носят название неполярных, или гомеополярных. К числу неполярных радикалов принадлежат метиловые, этиловые, фениловые группы;

2)    электрически несимметричные — центры положитель­ных и отрицательных зарядов которых не совпадают. Они получили названия полярных, или гетерополярных. К ним от­носятся соединения с группами СООН, ОН и NH2.

Неполярные соединения хорошо растворимы в липидах, хлороформе и ацетоне, имеют низкую диэлектрическую по­стоянную, а полярные хорошо растворимы в воде и характе­ризуются высокой диэлектрической постоянной.

Связь между растворимостью лекарственных веществ в воде или жирах и их всасываемостью открывает большие возможности при изучении вопросов пролонгирования, так как позволяет осуществлять направленное изменение свойств лекарственных препаратов путем придания им большего сродства к жирам с помощью удлинения углеводородных це­пей в препаратах, увеличения в них количества алкильных групп или, наоборот, блокирования или исключения поляр­ных групп (гидроксильные, карбоксильные и аминогруппы).

Значительное влияние на процессы всасывания оказыва­ет рН среды. Хотя по размерам ионы меньше молекул, про­никновение их в клетку в известной мере ограничено. Пре­пятствием к проникновению ионов служат не столько их гид­ратация и наличие ионной атмосферы, увеличивающие их эффективный радиус, сколько взаимодействие заряда иона с зарядом поры, через которую проникает ион. Ионы водоро­да и гидроксила, несмотря на их относительно малый ион­ный радиус, практически не проникают в клетку вследствие их высокой реакционной способности и захвата концевыми химическими группами, локализованными на поверхности клетки. Сказанным объясняется непроницаемость нормаль­ной неповрежденной клетки для сильных кислот и сильных оснований.

⇒  Препараты поддерживающего действия

В противоположность им слабые кислоты и слабые осно­вания легко проникают в клетку вследствие хорошей раство­римости их недиссоциированных молекул в липидах. Про­никнув внутрь клетки, недиссоциированные молекулы слабых кислот и слабых оснований легко диссоциируют с образова­нием мало диффундирующих ионов. Последние уже с тру­дом выходят наружу, оказываясь как бы в ловушке. Вслед­ствие этого в клетке и происходит накопление (аккумуля­ция) слабых электролитов — кислот и оснований.

Приведенные закономерности могут объяснить, например, то, почему относительно слабые кислоты, имеющие низкую степень диссоциации (уксусная кислота), вызывают ощуще­ние кислого вкуса при таких концентрациях, при которых сильные кислоты подобных ощущений не вызывают. Легко проникая к хеморецепторам языка и затем диссоциируя, сла­бые кислоты раздражают их, тогда как сильные кислоты, обладающие низкой проникающей способностью, хеморецепторов не достигают.

Таким образом, произвольно изменяя активную реакцию внешней среды, можно увеличить или уменьшить количество недиссоциированных молекул и тем усилить или ослабить проникновение вещества в клетку.

Существенную роль при создании препаратов пролонги­рованного действия играют также различные вещества, вли­яющие на всасываемость, биотрансформацию и выделение лекарственных веществ.

Замедление всасываемости может быть достиг­нуто добавлением к лекарственным веществам сосудосужива­ющих веществ (например, прокаина с адреналином или карбазилом).

Замедление биотрансформации может осуще­ствляться добавлением к лекарственным веществам эфиров карбаминовой кислоты и фенольных четвертичных аммоние­вых оснований или органических фосфатов, задерживающих выделение холинэстеразы, благодаря чему замедляется гид­ролиз ацетилхолина. При нарушении же равновесия ацетилхолина и холина уменьшается образование ацетильных групп, в результате чего замедляется метаболизм, основан­ный на реакциях ацетилирования.

Для предохранения лекарственных веществ от энзиматической биотрансформации в печени в организм можно вво­дить производные гидразина, замедляющие окислительное дезаминирование азотсодержащих лекарственных веществ.

⇒  Пролонгирование химическими способами

Вещества, блокирующие выделение лекарствен­ных веществ почечными канальцами, например аминогиппуровая кислота, парааминогиппуровая кислота, предотвращают чрезмерно быстрое выведение из организма таких лекарственных веществ, как парааминосалициловая кислота или пенициллин.

По механизму действия оральные препараты пролонгиро­ванного действия подразделяются на две группы: 1) препа­раты с периодическим освобождением определенных доз ле­карственного вещества — препараты повторного действия; 2) препараты с постоянным и равномерным ос­вобождением лекарственного вещества — препараты поддерживающего действия.

.