Биофармация и ее влияние на производство лекарств

Биофармация — современная отрасль фармацевтических наук, предметом исследования которой является обширная область взаимоотношений между физико-химическими свойст­вами лекарственных веществ в лекарственных формах, самих лекарственных форм и терапевтическим действием, которое они оказывают. В связи с тем, что фармакотерапевтическая эффективность препаратов определяется процессами их абсорбции (всасывания), распределения и элиминации (выведения) из макроорганизма, био­фармация уделяет особое внимание изучению этих процессов, равно как и влиянию на них физико-химических свойств ле­карственных форм.

Основной задачей биофармации является максимальное повышение эффективности лекарственных веществ и сниже­ние до минимума возможного нежелательного действия их на организм. Это означает, что в фармацевтический комплекс знаний, где ранее единственными критериями качества ле­карств служили их физико-химические константы, вводятся новые положения, имеющие чисто биологическое, медицин­ское обоснование.

Согласно биофармацевтическим представ­лениям, процессы получения (выделения) лекарственных ве­ществ, способы их очистки, сушки, измельчения, получение лекарственных форм, методы введения в организм и т. д. — все это может существенным образом повлиять на лечебное действие.

Поэтому выбор указанных факторов, носящих в совокупности название «фармацевтических факто­ров», должен быть научно обоснованным. Именно тщатель­ное изучение всех аспектов получения и назначения лекарств и составляет основное содержание биофармацевтического ис­следования.

Исходя из этого, биофармацию можно определить как науку, занимающуюся изучением влияния фармацевтических факторов на терапевтическую эффективность лекарств. Из биофармацевтиче­ских представлений логически вытекает необходимость совре­менного, более адекватного определения самого понятия «ле­карство», которое, естественно, должно включать все элементы, участвующие в развитии фармакотерапевтического эф­фекта,— от действующих веществ до фармацевтических фак­торов.

Как самостоятельная наука биофармация возникла в конце 50-х начале 60-х годов нашего столетия. Именно в это время сначала Леви (Levy), а позднее Вагнер (Wagner) опубликовали результаты исследований роли вспомогательных веществ, измельчения, вида лекарственной фор­мы, характера технологических операций при получении ле­карственных форм на степень абсорбции и концентрацию в биологических жидкостях лекарственных веществ. С самого возникновения основным содержанием биофармации стало изучение зависимости терапевтической эффективности ле­карств от следующих групп фармацевтических факторов:

1)    Простая химическая модификация лекарственных веществ.

2)    Физическое состояние лекарственных веществ.

3)    Природа и количество вспомогательных веществ.

4)    Вид лекарственной формы (путь введения препарата в организм).

5)    Технологические операции, имеющие место при получении лекарств.

Первая группа факторов распространяется на случаи ис­пользования препаратов, являющихся солями различных ка­тионов (например, натриевая или кальциевая соль новобиоцина) или замены препарата в виде соли на основание или кислоту и т. д., что исключает тождественность терапевтического действия.

Практически это означает, что при сохране­нии неизменной основной химической структуры препарата введение в его молекулу дополнительного катиона или за­мена одного катиона (иона) другим может изменить фармакотерапевтическое действие препарата. Так, при замене иона водорода в аскорбиновой кислоте ионом натрия препарат при сохранении основной функции витамина С приобретает но­вые, не свойственные аскорбиновой кислоте свойства — спо­собность изменять электролитный баланс организма в боль­шей степени, чем аскорбиновая кислота, угнетать функцию инсулярного аппарата у больных сахарным диабетом.

Отсю­да, естественно, следует вывод о недопустимости произволь­ной замены любого иона в молекуле лекарственного вещест­ва, что иногда диктуется чисто технологическими или эконо­мическими соображениями. «Простая химическая модификация» — замена препарата в виде соли с одним катионом аналогичным в химическом отношении препаратом в виде соли с другим катионом или препаратом в виде кисло­ты, эфира и т. д. — чаще всего может иметь место в завод­ском производстве лекарств, хотя это изредка практикуется и в аптечных условиях (например, вышеупомянутый натрия аскорбинат может быть приготовлен по рецепту в аптеке). Однако в практике аптеки фармацевту приходится редко сталкиваться с факторами этой группы.

Из сложного комплекса факторов второй группы — физическое состояние лекарственных ве­ществ — наиболее существенными являются степень измель­чения и полиморфизм лекарственных веществ. Измельчение лекарственных веществ является наиболее простой и в то же время одной из наиболее важных технологических операций, выполняемых фармацевтом при изготовлении лекарств.

Дисперсность частиц лекарственного вещества имеет не только технологическое значение (влияет на сыпучесть по­рошкообразных материалов, насыпной вес, однородность смешения, точность дозирования и т. д.). От размера частиц в большой степени зависит скорость и полнота всасывания ле­карственного вещества при любых способах назначения, исключая внутрисосудистый, а также его концентрация в био­логических жидкостях, главным образом в крови.

Таким об­разом, оказывается, что такая обычная технологическая опе­рация, как измельчение, имеет непосредственное отношение к фармакотерапевтическому эффекту лекарств. Это впервые было доказано для препаратов сульфаниламидов, затем сте­роидов, производных салициловой кислоты, антибиотиков и в настоящее время для противосудорожных, обезболиваю­щих, мочегонных, противотуберкулезных, антидиабетических и кардиотонических средств.

Так, например, установлено, что при назначении сульфадиазина максимальная концентрация сульфамида в крови людей достигается на 2 ч раньше в том случае, если использован микронизированный препарат. При этом максимальные концентрации препарата оказываются на 40% выше, а общее количество всосавшегося сульфадиазина на 20% больше, чем при назна­чении препарата в виде порошка обычной степени измельче­ния. При уменьшении размера частиц гризеофульвина с 10 до 2,6 мкм резко возрастает его всасывание в желудочно-ки­шечном тракте, что позволяет в 2 раза снизить обычную те­рапевтическую дозу. Препарат кальциферол способен всасы­ваться и оказывать лечебное действие только тогда, когда размер его частиц менее 10 мкм.

Эти данные позволяют также сделать вывод о том, что вели­чина частиц распавшейся в желудке таблетки значительно превосходит величину частиц порошка, вследствие чего кон­центрация действующего вещества в сыворотке после приема таблетки значительно ниже, чем после приема порошка.

Однако выбор степени измельчения препарата в каждом конкретном случае должен быть научно обоснован. Нельзя считать правильным стремление к получению в каждом слу­чае микронизированного порошка, так как нередко резкое уменьшение размеров частиц лекарственного вещества вы­зывает или быструю инактивацию препарата, или быстрое выведение препарата из организма, или усиливает его неже­лательное действие на организм. Так, например, резкое, уменьшение размера частиц эритромицина и пенициллина вы­зывает значительное снижение, их противомикробной актив­ности, а в случае назначения фурантоина в виде сверхтонкого порошка заметно увеличивается токсическое действие препа­рата в отношении слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта.

Что касается явления полиморфизма, т. е. способно­сти одного и того же вещества образовывать разные по фор­ме кристаллы, то, несмотря на его распространенность и значительное биологическое значение, оно до сих пор остает­ся малоизученным. Как известно, полиморфные модификации образуют многие химические, в том числе и лекарственные вещества. При этом в случае образования полиморфных модификаций одно и то же в химическом отношении вещест­во обладает различными физическими свойствами. Различ­ные полиморфные модификации способны образовывать и элементы. В этом случае указанное явление называется ал­лотропией. Наиболее простым примером полиморфных моди­фикаций является графит, алмаз, уголь.

Образование различных полиморфных модификаций од­ного и того же лекарственного вещества обычно происходит при замене растворителей, при введении в жидкие или мяг­кие лекарственные формы различных вспомогательных ве­ществ, при сушке, разумеется, в случае наличия явления по­лиморфизма у соответствующего лекарственного вещества. Учет и рациональное использование явлений полиморфизма препаратов имеют совершенно исключительное значение для фармацевтической и медицинской практики. Дело в том, что различные полиморфные модификации одного и того же препарата характеризуются различными константами ста­бильности, температуры фазового перехода, растворимости и т. д., что в конечном итоге определяет как сохранность са­мого препарата, так и его фармакокинетическую активность.

Практически от того, какая кристаллическая модифика­ция препарата содержится в лекарственной форме, зависит стабильность и эффективность лекарства. При этом особое значение имеет факт различной растворимости различных полиморфных модификаций препарата, так как абсорбция лекарственных веществ зависит от их растворимости. О влия­нии полиморфизма на растворимость и всасывание можно судить по следующему примеру с новобиоцином (кислотой), существующем в кристаллической и аморфной модификаци­ях. Если кристаллический и аморфный новобиоцин измель­чать до частиц размером 10 мкм и затем порознь растворить в 0,1 н. растворе соляной кислоты при температуре 25°, то оказывается, что аморфная форма новобиоцина растворится в 10 раз быстрее, чем кристаллическая. При назначении той и другой модификации новобиоцина из расчета 12,5 мг/кг веса в плазме крови препарат определяется только в случае приема аморфной формы новобиоцина.

Ярким примером, показывающим терапевтическое значе­ние факта полиморфизма лекарственных веществ, может служить инсулин. Осажденный инсулин представляет собой после реакции с цинка хлоридом нерастворимый комплекс, который в зависимости от рН может быть аморфным или кристаллическим. При необходимости быстрого, непродолжи­тельного действия используют легко всасывающийся аморф­ный цинк-инсулин. Кристаллический цинк-инсулин всасывает­ся медленно и обеспечивает пролонгированное действие гор­мона.

Необходимо помнить, что полиморфные превращения ле­карственных веществ возможны как при их получении (вы­делении), очистке и сушке, так и при приготовлении лекар­ственных форм, а также в процессе хранения последних. В последнем случае полиморфные превращения зависят от условий и сроков хранения, а также от вида применяемых при изготовлении лекарственных форм вспомогательных ве­ществ. Правильному использованию явления полиморфизма, несомненно, огромную пользу принесет знание о возможности полиморфных превращений того или иного лекарственного вещества.

Однако следует признать, что ни один фармацевтический фактор не оказывает столь значительного и сложного влия­ния на действие препарата как вспомогательные ве­щества. Под вспомогательными веществами понимается огромная группа веществ природного и синтетического происхождения, применение которых в фармации основывается на их формообразующей способности и фармакологической (химической) индифферентности. К ним принадлежат крах­мал, глюкоза, вода, этанол, вазелин, масло какао, тальк, бентониты, двуокись углерода, аэросил, парафин, пшеничная мука, камеди, полиэтилен оксиды, различные производные целлюлозы и т. д.

В добиофармацевтический период лекарствоведения вспомогательные вещества рассматривались только как ин­дифферентные наполнители, формообразователи, причем вы­бор тех или иных вспомогательных веществ диктовался чисто технологическими, а нередко просто экономическими сообра­жениями. Для их применения нужно было только доказать, что они фармакологически индифферентны, сообщают лекар­ственной форме соответствующие технологические свойства и дешевы.

Характерным для добиофармацевтического периода было стремление получить или найти вспомогательное вещество, которое бы одно позволяло получать лекарственную форму для всего ассортимента используемых в виде данной лекар­ственной формы лекарственных веществ. Предпринимались поиски «универсальной основы» для мазей или суппозитори­ев, «универсального растворителя» для инъекций, «универсального экстрагента» для извлечений из растительного и жи­вотного сырья, «универсального разбавителя» для приготов­ления тритураций, таблеток и т. д.

Современная научная фармация отказалась от прежнего понимания вспомогательных веществ как индифферентных формообразователей. Вспомогательные вещества, будучи своеобразной матрицей действующих веществ, сами обладают определенными физико-химическими свойствами, которые в зависимости от природы лекарственного вещества и усло­вий получения и хранения лекарственной формы способны вступать в более или менее сложные взаимодействия как с препаратами, так и с факторами внешней среды (например, межтканевой жидкостью, содержимым желудочно-кишечного тракта и т. д.).

Строго говоря, любые вспомогательные веще­ства не являются индифферентными в том смысле, какой обычно вкладывается в это выражение, и практически во всех случаях их применения так или иначе воздействуют на си­стему лекарственное веществом. В зависимо­сти от фармакотерапевтического случая и композиции ле­карства так называемые вспомогательные вещества могут выполнять роль действующих лекарственных веществ, и на­оборот, вещества, обычно считающиеся лекарственными ве­ществами — функцию вспомогательных.

Так, маннит, типич­ное вспомогательное вещество, в виде сиропа выполняет функ­цию действующего вещества, обеспечивая слабительный эффект. В то же время такие лекарственные вещества, как витамин Е, уретан, антипирин, амидопирин и хинин в соот­ветствующих лекарственных формах выполняют роль типич­ных вспомогательных веществ в качестве антиокислителей (витамин Е) или применяются для увеличения растворимости и длительности действия ряда препаратов (уретан, амидопи­рин, антипирин, хинин). Все это указывает на достаточную условность градации вспомогательных и действующих ве­ществ.

Биофармация требует при использовании любых вспомо­гательных веществ выяснения и учета их возможного влия­ния не только и не столько на физико-химические свойства лекарственных форм, но главным образом на терапевтиче­скую эффективность лекарственных веществ.

С биофармацевтической точки зрения изучение фармако­логического действия любого лекарственного вещества бес­смысленно, если оно не проводится в присутствии тех вспо­могательных веществ, которые в последующем будут состав­лять композицию конкретной лекарственной формы данного препарата. Иначе говоря, каждый случай применения вспомогательных веществ требует специального исследования: вспомогательное вещество, с современной точки зрения, при­меняется не вообще, но конкретно с индивидуальным препа­ратом. Задачей такого исследования является выбор вспо­могательных веществ, обеспечивающих достаточную стабиль­ность препарата, максимальную биологическую доступность и присущий ему спектр фармакологического действия.

Необоснованное применение вспомогательных веществ мо­жет привести к снижению, извращению или полной потере лечебного действия лекарственного вещества, что является следствием взаимодействий лекарственных и вспомогатель­ных веществ в процессе изготовления лекарств, в приготов­ленной лекарственной форме или, чаще, после ее назначения больному. В основе подобных взаимодействий лежат преимущественно явления комплексообразования и адсорбции, спо­собные резко изменить скорость и полноту всасывания дей­ствующих веществ.

Так, например, при назначении фенобарбитала в лекарст­венной форме, включающей полиэтиленоксид с молекулярным весом 4000 (суппозитории, таблетки), образуется прочный труднорастворимый комплекс (фенобарбитал-полиэтиленоксид 4000), в результате чего препарат очень плохо всасы­вается и практически не оказывает лечебного действия (сно­творное, седативное, противосудорожное). В то же время присутствие полиэтиленоксида 4000 «не мешает» проявле­нию терапевтического эффекта натрия барбитала и дру­гих барбитуратов. Это лишний раз подчеркивает необхо­димость индивидуального подхода в выборе вспомогатель­ных веществ.

Вспомогательное вещество — кальция дифосфат, назначенный совместно с тетрациклином (в таблетке), образует с препаратом в кишечнике практически не всасывающийся комплекс. При совместном назначении ацетилсалициловой кислоты, стрихнина нитрата или апоморфина гидрохлорида с порошком, бентонитами, активированным углем также наблюдается резкое угнетение процессов всасывания препаратов и соответствующее снижение их терапевтической эффективности. В присутствии вспомогательного вещества поливинилпирролидона резко уменьшается антимикробная активность такого антибиотика, как левомицетин. В то же время применением поливинилпирролидона в лекарственной форме удается повысить скорость всасывания и эффективность таких препаратов, как салициламид, преднизолон и гризеофульвин.

Весьма распространенное вспомогательное вещество — лактоза — так же, как и все другие, далеко не индифферент­но. Так, в присутствии лактозы растет скорость всасывания тестостерона, уменьшается скорость всасывания пентобарбитала и снижается активность изониазида. Большая группа лекарственных веществ в композиции с лактозой теряет свою стабильность. Необоснованное использование вспомогатель­ных веществ является весьма частой причиной инактивации препаратов в процессе хранения лекарственных форм.

Так, стабильность препаратов стероидов легко нарушается в при­сутствии окиси магния и трисиликата магния (в таблетках), стабильность витамина B1—в присутствии обычных антиоксидантов —  натрия сульфита, натрия метабисульфита и других сульфатов; стабильность витамина D легко нарушается при сочетании его с тальком, кальция сульфатом, кальция фосфатом, лимонной кислотой (драже), а ацетилса­лициловая кислота даже в присутствии следов стеариновой кислоты (вспомогательное вещество из группы скользящих), кальция карбоната, кальция силиката, воды разлагается с образованием салициловой кислоты.

Таким образом, приме­нение вспомогательных веществ представляет довольно сложную и весьма актуальную проблему современной фармацевтической технологии, усложняющейся с ростом ассорти­мента вспомогательных и лекарственных веществ. Вместе с тем, несомненно, научно обоснованное применение вспомога­тельных веществ позволяет значительно повысить действен­ность лекарственного вмешательства.

Столь же серьезное внимание биофармация уделяет и тео­ретическому обоснованию лекарственной формы, вы­яснению ее роли и места в фармакотерапии. Биофармация обогатила существовавшее представление о лекарственной форме, связанное с удобством назначения, транспортировки и хранения лекарственных веществ. По существу только со становлением биофармации лекарственная форма получила свое подлинно научное выражение как структурная единица не товароведения, но фармакотерапии. В результате биофар­мацевтических исследований была доказана существенная зависимость терапевтической эффективности, а также разви­тия нежелательных реакций организма от вида лекарствен­ной формы.

Биофармацевтическое исследование процессов всасывания и выведения препаратов из организма показало, что именно эти процессы в наибольшей степени зависят от вида исполь­зуемой лекарственной формы. В качестве примера приведем результаты исследования влияния вида лекарственной формы на всасывание и выведение изадрина гидрохлорида и амидо­пирина.

Препараты в виде суппозиториев и порошков, содер­жащих одинаковые дозы, назначали в клинике группе боль­ных с последующим определением лекарственного вещества в моче, взятой с помощью катетера. Исследование показало, что изадрина гидрохлорид и амидопирин достоверно обнаруживаются в моче на 5-й минуте после назначения суппози­ториев и после 15—20 мин в случае использования порошков. Более медленное, чем из суппозиториев, всасывание изадрина гидрохлорида наблюдалось и при назначении препарата в виде сублингвальных таблеток. Было установлено более вы­сокое содержание препаратов в биожидкости организма по­сле назначения их в виде суппозиториев в течение всего периода исследования.

На основании биофармацевтических исследований в на­стоящее время установлено, что лекарственная форма оказы­вает вполне ощутимое, поддающееся учету влияние на про­цессы всасывания и выведения препаратов. Так, например, в зависимости от вида лекарственной формы упомянутого выше спиронолактона содержание препарата в крови может колебаться при назначении одинаковых доз от 0,06 до 3,75 мкг/мл. Все это в конечном итоге влияет на об­щую терапевтическую эффективность препаратов. Акцентируя внимание на роли лекарственной формы в фармакотерапии, биофармация одновременно открывает благотворные возмож­ности непрерывного совершенствования методов получения и исследования самих лекарственных форм.

Последняя группа фармацевтических факторов охватывает стадии и процессы получения (выделения) лекарст­венных веществ, их очистки, измельчения, сушки, смешения, просеивания, растворения и т. д., а также разнообразные случаи применения специальных технологических операций при изготовлении частных лекарственных форм, например грануляция и прессование (приготовление таблеток), выли­вание и охлаждение (приготовление суппозиториев), фильтра­ция и стерилизация (приготовление инъекций) й т. д. Только биофармацевтические исследования позволили дать научное объяснение роли технологических процессов, способов полу­чения лекарств в развитии фармакотерапевтического эффек­та. До становления биофармации этому вопросу в фармации практически не уделялось внимания. Более того, в добиофармацевтический период было бы просто невозможно объясне­ние какой бы то ни было связи между технологическими производственными процессами и терапевтическим действием лекарств, а такая зависимость, как показано биофармацевти­ческими исследованиями, существует.

.